Přenos ptačí chřipky z člověka na člověka nebyl dosud prokázán, panují však obavy, že bude schopen "zkřížení" s virem běžné lidské chřipky, a pak způsobí pandemii.
Pokud viry ze dvou různých druhů chřipky nakazí v tutéž dobu stejnou osobu nebo zvíře, může dojít k mutaci viru. Pokud by byl například vepř nakažen lidskou formou chřipky a současně ptačí chřipkou, viry by mohly zmutovat a vytvořit nový virus, který by mohl mít většinu genů z lidského viru.
K takovému procesu zmutování viru může dojít i u člověka. Např. jedna osoba by mohla být nakažena virem ptačí chřipky a lidskou formou chřipky ve stejnou dobu. Takové viry by se mohly znovu přeskupit a vytvořit nový virus, který by obsahoval část z ptačí chřipky a další část z lidské formy chřipky. Mohly by se tak šířit z člověka na člověka bez většího omezení a vyvolat pandemii chřipky. Pandemie je hromadný výskyt infekčního onemocnění postihující obyvatelstvo bez prostorového omezení, zatímco epidemie je časově a místně omezená. Pokud se do genetické informace ptačího viru dostane genetická informace člověka nebo prasete, které si jsou velmi podobné, je pandemie nevyhnutelná a dojde k masivnímu a okamžitému šíření viru.
Je ale také možné, že se virus postupnou adaptací naučí vázat na lidské buňky během jednotlivých případů nákazy lidí tímto virem. Toto přizpůsobování obvykle probíhá déle a dává tak větší šanci připravit se na pandemii.
Pandemie chřipky se podle odborníků cyklicky opakují. Objevují se zhruba každých 20 let. Že pandemie přijde, je proto jisté, jen se neví kdy. Nejznámější pandemií byla v letech 1918-1919 tzv. španělská chřipka (chřipka typu A, kmen H1N1), která zabila až 40 miliónů lidí. Menší pandemii představovala v roce 1957 asijská chřipka (typ A, kmen H2N2), které v USA podlehlo 70 000 lidí a v roce 1968 hongkongská chřipka (typ A, kmen H3N2), které podlehlo v USA 34 000 lidí a virus stále existuje. Přes vzniklou paniku v roce 1976 v New Jersey (prasečí chřipka), celosvětově v roce 1977 (Ruská chřipka) a v roce 1997 v Hongkongu (ptačí chřipka), nebyly od roku 1968 velké pandemie zaznamenány.
Podle studie uveřejněné v odborných časopisech Science a Nature se virus ptačí chřipky mohl již jednou podílet na velké epidemii chřipky mezi lidmi. Vědci provedli srovnání viru z roku 1918 a nynějšího původce ptačí chřipky v Asii. Došli k závěru, že oba viry mají shodné klíčové znaky. Podle šéfa výzkumného týmu Jefferyho Taubenbergera se některé z mutací viru z roku 1918, které jsou důležité pro přeměnu ptačího viru na lidský, vyskytují i ve vzorcích viru H5N1 z Asie. Srovnání umožnily trvalé mrazy na americké Aljašce, kde se dodnes uchovaly pozůstatky některých obětí epidemie z roku 1918. Současný virus ptačí chřipky prošel jen zlomkem změn, kvůli kterým v roce 1918 zemřelo tolik lidí.
Je pravděpodobné, že i v minulosti podobné viry zabíjely milióny lidí, Mezinárodní zdravotnická organizace odhaduje, že pandemií bylo ve světě 28. Podrobnosti se s odstupem ovšem těžko zjišťují, protože většina epidemií byla označována za mor.
Podle předpokladů může mírnější forma pandemie zahubit 2 - 7,4 miliónů lidí. V současné době nejsme na pandemii připraveni. Pouze 40 zemí skutečně realizuje protipandemická opatření. Výrobci léků a vakcín nemají dostatečnou kapacitu na pokrytí poptávky při pandemii. Rozvojové země nemají vůbec přístup k těmto lékům. Na boj s nemocí proto dala miliardy jak Evropská unie, tak Spojené státy, přičemž se nesoustředí jen na vývoj vakcíny a ochranná opatření, ale také na pomoc zemím, kde je už nemoc rozšířena, přičemž hlavní frontovou linií je Vietnam. Vyvíjí se i rychlejší testy a pomáhá se i v boji v ptačí chřipkou u ptáků. Potírání nemoci u ptáků a přípravy na možnou pandemii přijdou podle Světové banky na miliardu dolarů. Plán boje zahrnuje minimalizaci rizika rozšíření infekce u zvířat a přenosu na lidi, posílení systémů včasného varování, posílení veterinárních služeb, zlepšení připravenosti jednotlivých zemí na případnou pandemii, rovnoměrnější přístup k antivirotikům a rozšíření výzkumu vakcín pro případ pandemie. Peníze se na něj od vyspělých zemí podařilo získat.